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走出青蒿素人工合成窘境

中國面臨全球青蒿素原料供應壓力,而位居世界前列的人工合成技術又難以工業化。為擺脫“原料供應國”的被動地位,中國科學家正在努力——

 

2015年的諾貝爾生理學或醫學獎,為中國原創新藥青蒿素戴上了光環。但這個被國人自豪地稱為“中國神藥”的青蒿素,也給中國帶來了些許壓力與困窘。

 

據報道,在全球青蒿素大宗公立采購市場上,50%的份額已被異軍突起的印度仿制藥集團搶走,歐洲制藥集團的市場份額迅速退守到不足30%,中國則縮減至5%以下。與此同時,中國卻是全球青蒿素生產原料的****供應國。

一邊,中國面臨的青蒿素供應需求壓力長期存在;另一邊,市場份額日益縮減,而人工合成青蒿素工業化的路子又走不通。窘境之下,一批中國科學家正在探索可工業化的人工合成方法,希望找到一條讓中國不只是“原料供應國”的新路。

 

青蒿原料供不應求

 

根據世界衛生組織的報告,全球約40%的人口受瘧疾威脅,每年有3.5億~5億人感染瘧疾,110萬人因此死亡,每天有3000名兒童因患瘧疾失去生命。

 

然而,青蒿素抗瘧藥供不應求。“每年,青蒿素的國際市場使用量在180噸左右。即便如此,還是有很多需要的人得不到這個藥。”上海交通大學化學化工學院教授張萬斌在接受《中國科學報》記者采訪時說。

 

目前,青蒿素的生產依賴于植物提取,且來源主要依賴中國。“國際上70%的青蒿素原料來自中國。”中科院化學所研究員羅三中告訴記者。 黃花蒿作為青蒿素的生產原料,廣泛分布于我國各省。黃花蒿種植的地區不一樣,青蒿素含量也會不同。重慶、湖南、貴州的武陵山區種出的黃花蒿,葉片里的青蒿素含量相對更高。我國重慶酉陽甚至享有“世界青蒿之鄉”的美譽,是世界上最主要的青蒿生產基地,也是全球高含量青蒿素的富集區,平均青蒿素含量高達8‰。

 

不過,依賴植物提取的生產方式,給中國帶來了巨大的原料供應壓力,也使青蒿素的市場穩定性較差。

 

“市場波動和氣候變化與黃花蒿價格都有密切關系。如果黃花蒿貴的話,第二年種的人會比較多。種多了以后,黃花蒿便宜了,就又沒人種了,于是價格又開始提高。如果瘧疾大暴發,就會出現供應不及的情況。”張萬斌說。

 

人工合成困窘

 

相較于植物提取,科學家想到了依靠人工化學方法合成青蒿素,讓青蒿素的生產不再依賴于一年一茬的黃花蒿,以保證穩定供應。然而,這種想法至今未能完全實現。

 

羅三中介紹說,目前人工合成青蒿素主要有生物發酵和化學合成兩種方法。國際上現在非常關注青蒿素的生物發酵生產,蓋茨基金會還曾專門支持了這方面研究。但是,生物發酵面臨的問題是,它只能生產出青蒿酸,從青蒿酸到青蒿素最后幾步的生產仍存在挑戰。

 

中國從上世紀80年代開始關注化學合成方法制造青蒿素。1984年年初,中科院院士周維善帶領科研人員實現青蒿素的人工全合成。1987年,青蒿素全合成成果獲國家自然科學獎二等獎。遺憾的是,該成果至今未能實現工業化生產,而這也是此后幾乎所有青蒿素人工合成面臨的窘境。

 

可以說,人工合成之困,在于工業化;工業化之難,在于成本。“到目前為止,已有的合成方法大部分實現不了工業化,而原因是合成路線中使用的化學試劑比較貴,或合成效率比較低。”張萬斌說。

 

在全球范圍內,能實現人工合成青蒿素工業化生產的企業,只有法國賽諾菲公司。“該公司建立了一條小型生產線。由于比黃花蒿植物提取方法成本高,其目的僅是為了平衡和穩定市場,對植物提取進行補充,而非取代植物提取方法來生產青蒿素。”張萬斌說。

 

最接近工業化的研究

 

曾有報道稱,賽諾菲公司利用美國授權的酵母工程菌發酵生產青蒿酸,2012年年底已生產出39噸,轉化為青蒿素后相當于4000萬份抗瘧藥。然而,將青蒿酸“轉化為青蒿素抗瘧藥”遠非想象中的那么簡單。

 

中科院上海有機化學研究所研究員許杏祥曾在接受《中國科學報》記者采訪時說:“青蒿素是一個含過氧基團的倍半萜內酯化合物,罕見的過氧以內型方式固定在兩個四級碳上而成‘橋’。顯然,這一奇特結構的全合成是極具挑戰性的。”

 

張萬斌表示,構建過氧鏈的過程需要產生單線態氧,但大部分技術是通過催化劑加光照的辦法產生單線態氧。如果光弱或是照不進去,就產生不了高濃度的單線態氧,反應速率便會降低。賽諾菲公司讓反應液通過一個管,然后用光照這個玻璃管,盡管提高了反應效率,但也增加了成本。

 

從2005年開始,張萬斌帶領團隊將青蒿酸還原后得到二氫青蒿酸,再使用自主開發的一種特定催化劑,讓二氫青蒿酸經一個無須光照的常規反應裝置,方便高效地得到過氧化二氫青蒿酸。然后,經氧化重排等化學反應,高收率地得到青蒿素。歷時7年,2012年7月,他們研發出一種不需要使用光照的化學合成方法,將青蒿素的合成效率提高到60%。

 

“這是我國科學家在青蒿素高效人工合成領域取得的重大進展,有可能將青蒿素的規模化生產變成現實。”中科院院士林國強評價說。

 

2012年至今的3年里,張萬斌等人正在努力將這一技術推向工業化。“我們已做到30升(公斤)級的放大實驗,還比較順利。目前正準備做300升的放大試驗,爭取早日實現青蒿素的人工合成規模化生產,使青蒿素的低成本穩定供應變為現實。”張萬斌說。

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